Yapısal Kromozom Bozukluğu Taşıyıcılığı

Translokasyon ve inversiyon gibi dengeli yapısal kromozom bozukluğu saptanan çiftlerin embriyolarında genetik bozuklukların görülme oranı yüksek olup anomalinin tipine göre %-50-80 arasında değişmektedir. Bu nedenle, yapısal kromozomal bozukluk saptanan çiftlere bu konuda gerekli genetik danışma verilmeli ve olası riskler anlatılarak prenatal veya preimplantasyon genetik tanı önerilmelidir.

Dengeli translokasyon veya inversiyon taşıyıcısı kişilerde, hazırlanan özel problarla PGT yapılarak tüp bebek aşamasında genetik bozukluğu içermeyen embriyolar seçilerek transfer edilmekte ve birçok kez düşüğe yol açabilen bu gibi durumlar engellenebilmektedir. İnsersiyonel translokasyon ve duplikasyon gibi kromozomal anomalilerin embriyo aşamasında PGT (FISH tekniği) ile tanımlanması mümkün değildir.

Bazı yeniden düzenlenmeler stabildir ve hücre bölünmesi sırasında değişmeden aktarılırlar. Bir yeniden düzenlenmenin stabil olabilmesi için yeniden düzenlenmiş kromozomun normal yapısal elemanlara (tek bir sentromer ve iki telomer) sahip olması gerekir. Bu yeniden düzenlenmeler:

Translokasyon (parça değişimi). Kromozomlardaki yapısal yeniden düzenlenmelerin en sık görülen tipi 500 yenidoğanda bir görülen dengeli translokasyondur (resiprokal ve robertson translokasyon). Bir kromozomdan kopan parçanın başka bir kromozoma yerleşmesi durumudur. Kırılma gösteren kromozomdan birinin kırılan parçası diğerinin kırılan parçası üzerine yapışır.Eğer kırılma noktaların distal ve proksimalinde genetik materyal kaybı bulunmaması veya kırık noktaların dominant bir gen bölgesinin fonksiyonunu bozmaması durumunda klinik olarak belirti vermez ve dengeli olarak tanımlanır. Translokasyonlar 3 ana gruba ayrılır: 
  • Karşılıklı translokasyon (Resiprokal)
  • Sentrik kaynaşma tipi translokasyon (Robertsonian)
  • İnsersiyonel translokasyon (Transpozisyon)
Resiprokal translokasyonlar, taşıyıcı kişilerde sıklıkla fenotip bir etki oluşturmaz. Ancak, dengesiz gamet oluşma riski yüksek olup (%85) tekrarlayan gebelik kayıpları ve anomalili çocuk öyküsü sık gözlenir. Robertsonian tipte translokasyonların bulunduğu kişilerde ise reciprokal translokasyona göre daha düşük olmakla birlikte dengesiz genetik yapıya sahip gamet hücrelerinin oluşma riski yüksektir (%66).
Delesyon (eksilme). Bir kromozom segmentinin kırılma sonucunda kaybolmasıdır ve dengesizliğe neden olur. Bu kopma iki türlü olabilir. Ya tek bir kırılma sonucunda terminal parça kaybolur (terminal delesyon) ya da iki kırılma nedeniyle kopan parça aradan çıktıktan (interstisyel delesyon) sonra iki parça tekrar kaynaşır. Bununla birlikte, daha çok iki darbe ile aradaki kopan parça sentromersiz olduğu için kaybolur. Sentromerli ise iğ ipliklerine tutunarak kutuplara çekilir ve hücre bölünmesi esnasında kaybolmaz. Sıklıkla de novo oluşan bu durumlar genellikle tekrarlama riski göstermez. X ve Y dışındaki kromozomların delesyonları ağır seyreder ve gebelik kaybı veya ağır doğumsal defektlere (mental retardasyon ve fiziksel anomaliler) neden olur.
Duplikasyon (artış). Homolog iki kromozomdan birinde çift kırık sonucunda kopan kromozom parçasının diğer kromozomda tek kırık sonucu oluşan aralığa giderek yapışması sonucunda meydana gelir. Ancak duplikasyon olayı daha çok mayozda meydana gelir ve bir kromozom parçasının çift kopya bulunması durumudur. X ve Y dışındaki kromozomların duplikasyonları ağır seyreder ve gebelik kaybı veya ağır doğumsal defektlere (mental retardasyon ve fiziksel anomaliler) neden olur.
İnversiyon (ters dönme). Bir kromozomda iki farklı noktada kırık olması ve sonrasında bu arada kalan parçanın kendi etrafında ters dönerek eski yerine yapışması olayıdır. Bir inversiyon genellikle taşıyıcılarda anormal bir fenotipe neden olmaz. Çünkü dengeli bir yeni düzenlenim halindedirler. Parasentrik ve perisentrik olmak üzere iki inversiyon tipi mevcuttur.
  • Parasentrik inversiyon
  • Perisentrik inversiyon
Parasentrik inversiyonlara sahip bireylerin gamet dağılımlarında genellikle oluşan dengesiz gametlerdeki rekombinant kromozomlar asentrik yada disentrik yapıdadır ve nadir olgular bildirilmiş olsa da genellikle canlı doğuma imkan tanımazlar. Bu nedenle, bir parasentrik inversiyon taşıyıcısının anomalilere sahip canlı doğan bir çocuğa sahip olma riski çok düşüktür. Perisentrik inversiyon taşıyıcısının kromozom anomalili bir çocuğa sahip olma riski ise %1-10 arasında değişmekle birlikte ve her perisentrik inversiyon kendine özel bir riske sahiptir. Küçük perisentrik inversiyonlu kişilere göre geniş perisentrik inversiyonlu bireylerde distalde kalan parçalar daha küçük olduğu ve anomaliler distalde kalan bu parçaların eksikliği veya fazlalığından kaynaklandığı için bu kişilerin yaşayabilen anomalili çocuklara sahip olması daha olasıdır. Küçük perisentrik inversiyonlu kişilerde ise genellikle gebelik doğuma kadar ilerlemez ve bebek gebelik döneminde kaybedilir. 9 numaralı kromozomda gözlenen klasik inversiyon ise [inv(9)(p1;q1)] insan kromozomlarında görülen en yaygın perisentrik inversiyondur. Yapılan çalışmalarda anomalili doğumlara neden olmadıgının saptanması nedeniyle polimorfizm olarak değerlendirilmiştir.

Sayısal kromozom anomalileri için uygulanan PGT'nin avantajları

  • Embriyolar dış ortamda oluşturulduğu için anne adayına transfer edilmeden önce genetik tanıya imkan vermesi
  • Normal yolla oluşan gebeliklerin aksine tüp bebek tedavisinde çok sayıda embriyo elde edilebilmesi
  • Elde edilen çok sayıdaki embriyo içerisinden yapısal kromozom bozukluğu taşıyan embriyoların tanımlanabilmesi
  • Bu sayede, gebelik kayıplarının önüne geçilerek devam eden bir gebeliğin sağlanabilmesi
  • Sonuçta da ailenin sağlıklı bir çocuk sahibi olmasının sağlanması